No ano de 2025, agentes das Forças Especiais americanas lideradas por David Mason e o seu parceiro, Harper, chegam ao "Vault", uma casa de segurança máxima, lar do envelhecido Frank Woods, que eles suspeitam possuir informações vitais sobre o paradeiro de Raul Menendez. Woods admite que Menendez recentemente visitou-o, e mostra-lhes um medalhão que o último tinha deixado para trás. Frank então narra várias missões secretas levadas a cabo durante a sua carreira militar que abrangem os seus encontros anteriores.
Black Ops II é o primeiro jogo Call of Duty com histórias ramificadas e jogabilidade não-linear, durante a qual as escolhas do jogador afectam a missão corrente e por sua vez, o rumo da história em geral.
O jogo terá missões especiais, chamadas Strike Force, que são oferecidas para o jogador ir escolhendo durante a campanha. Escolhendo uma das missões bloqueia as outras, a menos que o jogador inicie uma nova campanha