Call of Duty: Black Ops é situado na década de 1960, durante o auge da Guerra Fria. A história é focada nas divisões Special Activities Division(SAD) e Studies and Observations Group (SOG) da CIA, que atuam clandestinamente por trás das linhas inimigas. Suas missões ocorrem em diversas partes do mundo, como Cuba, Laos, Vietnã e Montes Urais, na Rússia central. A campanha single-player gira em torno de uma arma química experimental Alemã roubada pelos soviéticos durante a segunda guerra mundial denominada "Nova-6".